肺炎球菌是脑膜炎、菌血症、肺炎和中耳炎的主要致病菌之一，可引起侵袭性肺炎球菌疾病，特别是5岁以下儿童、老年人和肺炎球菌感染风险增加的人群，因此，多糖疫苗和结合疫苗的研发和应用对预防以上疾病发挥了重要作用。

随着美国惠氏公司的7价及13价肺炎球菌结合疫苗的研发和上市，解决了肺炎球菌多糖疫苗对于免疫系统处于发育阶段的婴幼儿（特别是2岁以下）人群的免疫原性不足的问题。

目前，业界对于13价肺炎球菌结合疫苗的临床研发愈加关注，国内已有多家企业或机构陆续申请并按新疫苗获准开展临床试验。尽管正在研发的13价肺炎球菌结合疫苗型别与已上市原研品一致，但由于每个结合疫苗存在处方/工艺、载体等差异，故在临床研发阶段的试验设计和评价中提出需考虑并关注的如下相关问题，供业界和相关研究人员参考。

1. 对照疫苗的选择及评价标准

按照相关法规和技术指导原则的要求，基于对照疫苗的可获得性，候选新疫苗临床试验设计建议以已上市的原研13价肺炎球菌结合疫苗为对照，进行免疫原性和安全性比较的非劣效设计及临床相似性的可比性研究[1]。若已开展的7价肺炎球菌结合疫苗为对照，按照2012年世界卫生组织（WHO）立场文件的建议，“与7价肺炎球菌结合疫苗进行血清学指标的评价和比较，在预防共同血清型方面体现出相似的免疫原性，而在预防额外的血清型方面也要达到十分理想的要求”[2]；在方案设计时注意统计学假设的科学合理性，额外的血清型应满足与共有血清型中最低血清学结果的非劣效假设；建议考虑按2、4、6月龄基础免疫和18月龄加强的免疫程序进行桥接试验[3]。

2. 免疫原性检测方法和评价标准

接种13价肺炎球菌结合疫苗所诱发的抗体进行定量测定和功能评价的两种最重要的血清学方法，分别为定量测定IgG的酶免疫测定法（enzyme immunoassay, EIA）以及抗体调理吞噬活性的测定法（opsonophagocytic activity, OPA）。EIA法虽然已经完成了实验室分析方法的标准化，但抗体浓度和疫苗有效性之间的相关性在不同年龄段和不同的疾病间存在一定局限性。OPA方法的全球标准化尚未得到完全解决[2]。

对于候选新疫苗及其已获上市许可的对照疫苗所共有的血清型，WHO已制定了非劣效性主要分析的血清学标准[2]：1）WHO参比检测显示血清型特异性IgG≥0.35μg/ml（或基于内控检测测得的其他有充分依据的阈值）的个体所占的比例；2）血清型特异性IgG几何浓度比。建议将上述两项作为共同主要指标考虑。此外，在次要分析中，建议在对候选新疫苗和已获上市许可的疫苗共有血清型的调理吞噬抗体效价进行评价时，应重点关注两个疫苗血清型特异性几何平均滴度比，并分析与相关型别特异性IgG的关系。考虑到国内肺炎球菌疾病流行病学数据有限和普遍存在的抗生素使用不规范等临床实际问题，建议同时关注候选疫苗和对照疫苗血清型特异性IgG≥1.0μg/ml的受试者比例差异。

3. 安全性监测

尽管国外已上市同类产品积累了一定量的上市后使用的安全性数据，但作为国内独立研发的拟在婴幼儿人群使用的候选新疫苗，由于载体、生产工艺和配方的差异获得完整的安全性监测数据（包括实验室指标）十分重要。基于伦理和可行性的考虑，仍建议在早期探索性的临床试验阶段，按照已发布的《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》[4]在2岁龄以上儿童和成人的包括实验室检测指标在内的安全性监测数据。

本文主要强调了目前针对13价肺炎球菌结合疫苗拟用于婴幼儿人群注册临床试验评价中对照疫苗的选择、免疫原性评价和安全性监测要求等问题的分析和思考，未涉及方面可参考我国已颁布的技术指导原则和WHO正式公布的相关技术文件。

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参考文献：

[1] 国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 疫苗临床相似性研究与评价技术指导原则（征求意见稿）. 2015. http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePageid=226

[2]WHO. Pneumococcal vaccines WHO position paper (2012). Weekly epidemiological record, 2012.87.129-144.

[3]FDA. Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine (Diphtheria CRM197 Protein) Pakeage Insert.,2015.www.fda.gov

[4] 国家食品药品监督管理总局.《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》. 2004.www.sda.gov.cn/ws01/CL1616/83435.html.

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